SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

COMTAN® 

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Liečivo: entacaponum 200 mg

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Hnedooranžová, oválna, bikonvexná filmom obalená tableta s označením COMTAN vyrazeným na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Entakapon sa má používať len v kombinácii s levodopou/benserazidom alebo levodopou/karbidopou. Príbalové informácie týchto prípravkov levodopy platia aj pre ich súčasné použitie s entakaponom. 

4.1 Terapeutické indikácie

Entakapon je indikovaný ako adjuvans štandardných prípravkov levodopy/benserazidu alebo levodopy/karbidopy u pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických príznakov pri doznievaní účinku dávky, ktorých nemožno stabilizovať uvedenými kombináciami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania
Entakapon sa podáva perorálne a súčasne s každou dávkou levodopy/karbidopy alebo levodopy/benserazidu. Entakapon možno použiť so štandardnými prípravkami levodopy. Účinnosť entakaponu ako adjuvancia prípravkov s riadeným uvoľňovaním, ktoré obsahujú levodopu/inhibítor dekarboxylázy, sa nepreukázala. 
Entakapon možno užívať s jedlom alebo nalačno (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). 

Dávkovanie
Užíva sa jedna tableta po 200 mg s každou dávkou levodopy/inhibítora dekarboxylázy. Najvyššia odporúčaná dávka je 200 mg desaťkrát denne, t.j. 2 000 mg entakaponu.
Entakapon zosilňuje účinky levodopy. Aby sa zmiernili dopamínergické nežiaduce účinky vyvolané levodopou, napr. dyskinézy, nauzea, dávenie alebo halucinácie, je často potrebné upraviť dávkovanie levodopy počas prvých dní až prvých týždňov od začatia liečby entakaponom. Denná dávka levodopy sa má znížiť o približne 10 - 30%, a to v závislosti od klinického stavu pacienta predĺžením intervalov medzi dávkami a/alebo znížením množstva levodopy v dávkach. 
Ak sa liečba entakaponom ukončí, je potrebné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná kontrola symptómov Parkinsonovej choroby. 
Entakapon zvyšuje biologickú dostupnosť levodopy zo štandardných prípravkov levodopy/benserazidu o niečo viac (5 - 10%) ako zo štandardných prípravkov levodopy/karbidopy. Preto u pacientov, ktorí užívajú štandardné prípravky levodopy/benserazidu, môže byť potrebné viac znížiť dávku levodopy, keď sa začne liečba entakaponom. 
Renálna insuficiencia neovplyvňuje farmakokinetiku entakaponu a úprava dávkovania nie je potrebná. Avšak u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu, možno uvážiť dlhší interval medzi dávkami (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). 
Starší pacienti: Nevyžaduje sa úprava dávkovania entakaponu u starších pacientov.
Deti: Pretože entakapon sa neskúšal u pacientov mladších ako 18 rokov, použitie prípravku u pacientov tejto vekovej skupiny nemožno odporúčať.

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na entakapon alebo ktorúkoľvek pomocnú látku prípravku (pozri časť 6.1 Zoznam pomocných látok).
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie).
Porucha funkcie pečene.
Entakapon je kontraindikovaný u pacientov s feochromocytómom kvôli zvýšenému riziku hypertenznej krízy.
Súčasné užívanie entakaponu a neselektívnych inhibítorov monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B), napr. fenelzínu alebo tranylcypromínu, je kontraindikované. Podobne je kontraindikované súčasné užívanie selektívneho inhibítora MAO-A + selektívneho inhibítora MAO-B a entakaponu. Entakapon možno používať so selegilínom (selektívnym inhibítorom MAO-B), ale denná dávka selegilínu nemá byť vyššia ako 10 mg (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS) a/alebo netraumatická rabdomyolýza v anamnéze.

4.4 Špeciálne upozornenia

Sekundárna rabdomyolýza pri závažných dyskinézach alebo neuroleptickom malígnom syndróme (NMS) sa zriedka pozorovala u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ale nezaznamenala sa počas liečby entakaponom.
Pre NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, sú charakteristické motorické symptómy (rigidita, myoklónia, tras), zmeny duševného stavu (napr. agitovanosť, zmätenosť, kóma), hypertermia, autonómne poruchy (tachykardia, kolísanie krvného tlaku) a zvýšenie sérovej kreatínkinázy, ktoré môžu byť následkom rabdomyolýzy. V jednotlivých prípadoch sa môžu prejaviť len niektoré z týchto symptómov alebo nálezov. 
NMS ani rabdomyolýza sa nepozorovali v súvislosti s liečbou entakaponom v kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa entakapon náhle vysadil. Napriek tomu lekár má postupovať opatrne pri ukončení liečby entakaponom, pretože NMS sa zriedkavo zaznamenal u pacientov s Parkinsonovou chorobou po náhlom vysadení iných dopamínergických liekov. Ak sa to považuje za potrebné, má sa liečba ukončiť pomaly, a ak vzniknú príznaky alebo symptómy napriek pomalému vysadeniu entakaponu, môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie levodopy. 
Entakapon môže vzhľadom na svoj mechanizmus účinku ovplyvňovať metabolizmus liečiv obsahujúcich katecholovú skupinu a potenciovať ich účinok. Preto je treba postupovať opatrne pri podávaní entakaponu pacientom, ktorí sa liečia prípravkami metabolizovanými katechol-O-metyltransferázou (COMT), napr. rimiterolom, izoprenalínom, adrenalínom, noradrenalínom, dopamínom, dobutamínom, alfa-metyldopou a apomorfínom (pozri aj časť 4.5 Liekové a iné interakcie). 
Entakapon sa vždy podáva ako adjuvans liečby levodopou. Preto bezpečnostné opatrenia, ktoré platia pri liečbe levodopou, treba zohľadniť aj pri liečbe entakaponom. Entakapon zvyšuje biologickú dostupnosť levodopy zo štandardných prípravkov levodopy/benserazidu o 5 - 10% viac ako zo štandardných prípravkov levodopy/karbidopy. V dôsledku toho sa môžu nežiaduce dopamínergické účinky vyskytovať častejšie, keď sa entakapon pridáva k liečbe levodopou/benserazidom (pozri aj časť 4.8 Nežiaduce účinky). Aby sa zmiernili dopamínergické nežiaduce účinky vyvolané levodopou, je často potrebné v závislosti od klinického stavu pacienta upraviť dávkovanie levodopy počas prvých dní až prvých týždňov od začatia liečby entakaponom (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania a 4.8 Nežiaduce účinky).
Entakapon môže zhoršiť ortostatickú hypotenziu vyvolanú levodopou. Je potrebné postupovať opatrne pri podávaní entakaponu pacientom užívajúcim iné prípravky, ktoré môžu vyvolať ortostatickú hypotenziu. 
V klinických skúšaniach sa nežiaduce dopamínergické účinky, napr. dyskinézy, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorým sa podával entakapon s agonistami dopamínových receptorov (napr. bromokriptínom), selegilínom alebo amantadínom, ako u pacientov, ktorí dostávali placebo s touto kombináciou. Dávky iných antiparkinsoník je možno potrebné upraviť, keď sa začína liečba entakaponom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nepozorovali sa žiadne interakcie entakaponu s karbidopou pri odporúčanej schéme liečby. Farmakokinetické interakcie s benserazidom sa nesledovali. 
V štúdiách jednorazového podania zdravým dobrovoľníkom sa nepozorovali žiadne interakcie medzi entakaponom a imipramínom alebo medzi entakaponom a moklobemidom. Podobne sa nepozorovali žiadne interakcie medzi entakaponom a selegilínom v štúdiách opakovaného podávania pacientom s Parkinsonovou chorobou. Avšak zatiaľ sú len obmedzené skúsenosti s klinickým použitím entakaponu spolu s viacerými liečivami vrátane inhibítorov MAO-A, tricyklických antidepresív, inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu, ako je desipramín, maprotilín a venlafaxín, a liečiv s katecholovou štruktúrou, ktoré sú metabolizované COMT. Súčasné používanie entakaponu s týmito prípravkami sa neodporúča (pozri aj časť 4.3 Kontraindikácie a časť 4.4 Špeciálne upozornenia). 
Entakapon môže tvoriť cheláty so železom v gastrointestinálnom trakte. Entakapon a prípravky obsahujúce železo sa majú užívať s odstupom aspoň 2 - 3 hodín (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).
Entakapon sa viaže na väzbové miesto II ľudského albumínu, ktoré viaže aj niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Štúdie klinických interakcií s diazepamom a nesteroidnými protizápalovými liečivami sa nevykonali. Na základe štúdií in vitro sa neočakáva významné vytesňovanie z väzby pri terapeutických koncentráciách liečiv.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Gravidita
Žiadne zjavné teratogénne alebo primárne fetotoxické účinky sa nepozorovali v štúdiách na zvieratách, v ktorých boli hladiny expozície entakaponu podstatne vyššie, ako sú terapeutické hladiny expozície. Pretože nie sú skúsenosti s tehotnými ženami, entakapon sa nemá používať v gravidite (pozri časť 4.3 Kontraindikácie). 
Laktácia
V štúdiách na zvieratách sa entakapon vylučoval do mlieka. Bezpečnosť entakaponu u dojčiat nie je známa. Ženy nemajú dojčiť počas liečby entakaponom (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Comtan spolu s levodopou môže vyvolať závraty a symptomatickú ortostatickú hypotenziu. Preto je potrebná opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov. 

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky vyvolané entakaponom súvisia so zvýšenou dopamínergickou účinnosťou a vyskytujú sa zvyčajne na začiatku liečby. Zníženie dávkovania levodopy zmierňuje závažnosť a častosť týchto účinkov. Inou dôležitou skupinou nežiaducich účinkov sú gastrointestinálne symptómy vrátane nauzey, dávenia, bolesti brucha, zápchy a hnačky. Moč sa môže entakaponom sfarbiť na červenohnedo, čo je však neškodný jav. 
Nežiaduce účinky vyvolané entakaponom sú zvyčajne slabé až stredne silné. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré mali za následok ukončenie liečby entakaponom, boli gastrointestinálne symptómy (napr. hnačka, 2,5%) a zosilnené dopamínergické nežiaduce účinky levodopy (napr. dyskinézy, 1,7%). Dyskinézy (27%), nauzea (11%), hnačka (8%), bolesť brucha (7%) a sucho v ústach (4,2%) sa pozorovali významne častejšie pri entakapone ako pri placebe. Niektoré z nežiaducich udalostí, ako je dyskinéza, nauzea a bolesť brucha, sa môžu častejšie vyskytovať pri vyšších dávkach (1 400 - 2 000 mg denne) ako pri nižších dávkach entakaponu. 
Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u aspoň 2% pacientov liečených po dobu 6 mesiacov entakaponom alebo placebom s levodopou/inhibítorom dekarboxylázy v dvojitých slepých klinických skúšaniach 3. etapy, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke: 

 Počas liečby entakaponom sa zaznamenal mierny pokles hemoglobínu, počtu erytrocytov a hematokritu. Základný mechanizmus môže zahŕňať zníženú resorpciu železa z gastrointestinálneho traktu. Počas dlhodobej liečby entakaponom (6 mesiacov) sa pozoroval klinicky významný pokles hemoglobínu u 1,5% pacientov.
Zriedka sa zaznamenali správy o klinicky významnom zvýšení pečeňových enzýmov.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené prípady predávkovania entakaponu. Najvyššia dávka entakaponu podaná človeku je 2 400 mg denne. Liečba akútneho predávkovania je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítor katechol-O-metyltransferázy, kód ATC: N04BX02. 
Entakapon patrí do novej terapeutickej triedy inhibítorov katechol-O-metyltransferázy (COMT). Je reverzibilným, špecifickým a prevažne periférne pôsobiacim inhibítorom COMT, určeným na súčasné podávanie s prípravkami levodopy. Entakapon inhibíciou enzýmu COMT znižuje metabolické straty levodopy, ktoré vznikajú jej premenou na 3-O-metyldopu (3-OMD). To má za následok vyššiu hodnotu AUC levodopy. Množstvo levodopy dostupné pre mozog sa zvyšuje. Entakapon tak predlžuje klinickú odpoveď na levodopu. 
Entakapon inhibuje enzým COMT prevažne v periférnych tkanivách. Inhibícia COMT v erytrocytoch tesne sleduje koncentrácie entakaponu v plazme, čo zjavne poukazuje na reverzibilnú povahu inhibície COMT.

Klinické skúšania

V dvoch dvojitých slepých klinických skúšaniach 3. etapy sa podával entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora dekarboxylázy celkove 376 pacientom s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických príznakov pri doznievaní účinku dávky. Výsledky uvádza nasledujúca tabuľka. V klinickom skúšaní I sa stanovoval každodenný čas „on“ (hod.) z údajov v denníkoch pacientov. V klinickom skúšaní II sa stanovoval podiel každodenného času „on“.

Došlo k zodpovedajúcemu skráteniu času „off“. 
Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote času „off“ bola -24% v skupine entakaponu a 0% v skupine placeba v klinickom skúšaní I. Zodpovedajúce hodnoty v klinickom skúšaní II boli -18% a -5%.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a) Všeobecná charakteristika liečiva

Resorpcia

V resorpcii entakaponu sú veľké intra- a interindividuálne rozdiely. 
Maximálna koncentrácia (Cmax) v plazme sa zvyčajne dosiahne asi za 1 hodinu po užití tablety s 200 mg entakaponu. Liečivo sa vo veľkej miere metabolizuje pri prvom prechode pečeňou. Biologická dostupnosť entakaponu po perorálnom podaní je asi 35%. Potrava neovplyvňuje významne resorpciu entakaponu.

Distribúcia

Po resorpcii z gastrointestinálneho traktu sa entakapon rýchlo distribuuje do periférnych tkanív, s distribučným objemom 181 l. Približne 92% dávky sa eliminuje počas b-fázy s krátkym, 30-minútovým polčasom eliminácie. Celkový klírens entakaponu je asi 800 ml/min.
Entakapon sa vo veľkom rozsahu viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín. V ľudskej plazme predstavuje voľná frakcia asi 2,0% pri terapeutickom rozmedzí koncentrácií. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje iné liečivá s vysokou väzbovosťou (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je vo významnej miere vytesňovaný niektorým z týchto liečiv pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách.

Metabolizmus

Malé množstvo entakaponu, (E)-izoméru, sa premieňa na jeho (Z)-izomér. Podiel (E)-izoméru na AUC entakaponu predstavuje 95%. (Z)-izomér a stopy ďalších metabolitov sa podieľajú zvyšnými 5%.

Eliminácia

Entakapon sa eliminuje metabolickými dráhami prevažne mimo obličiek. Odhaduje sa, že asi 
80 - 90% dávky sa vylučuje stolicou, hoci u človeka sa to nepotvrdilo. Približne 10 - 20% sa vylučuje močom. Iba stopy nezmeneného entakaponu sa nájdu v moči. Najdôležitejšia časť (95%) liečiva vylúčená močom je konjugovaná s kyselinou glukurónovou. Len asi 1% metabolitov nájdených v moči vzniklo oxidáciou. 

b) Charakteristika u pacientov

Farmakokinetické vlastnosti entakaponu sú podobné u mladých aj starších dospelých. Metabolizmus liečiva je spomalený u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A a B podľa Childa-Pugha), čo má za následok zvýšenie plazmatickej koncentrácie entakaponu vo fáze resorpcie aj eliminácie (pozri časť 4.3 Kontraindikácie). Porucha funkcie obličiek neovplyvňuje farmakokinetiku entakaponu. U pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu, možno však uvážiť predĺženie intervalu medzi dávkami. 

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje nepreukázali žiadne osobitné riziko pre ľudí, ak sa vychádza z bežných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity pri opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu. V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní sa pozorovala anémia, ktorá bola najpravdepodobnejšie vyvolaná schopnosťou entakaponu tvoriť cheláty so železom. Pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu, zaznamenala sa znížená váha plodov a mierne spomalený vývoj kostí u králikov pri systémových hladinách expozície v terapeutickom rozmedzí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Cellulosum microcrystallinum, mannitolum, croscarmellosum natricum, oleum vegetabile hydrogenatum, hypromellosum, polysorbatum 80, glycerolum 85%, saccharosum, magnesii stearas, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171).

6.2 Inkompatibility

Neuvádzajú sa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Žiadne.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Fľaška z hnedého skla (hydrolytický typ III) s bielym bezpečnostným uzáverom z HD-polyetylénu alebo polypropylénu, obsahujúca 30, 60, 100 alebo 500 tabliet. 

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Len na lekársky predpis. 

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Pharma AG, Bazilej, Švajčiarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 

27/0028/99-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.05.1999 /

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU 

Apríl 1999